还记得微信表情包里那个带绿头盔的大兵吗？连它都戒烟了！这满满的正能量在告诫我们别吸烟，对身体不好，毕竟人家烟草公司自己都在自己的商品上标注“我卖的东西危害健康”。好在不少烟民都为了健康想过戒烟，但是——
戒烟，难啊！
其中一个重要的困难在于戒烟变胖，身材走样，这到底是什么原因引起的呢？
近日，以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队在《自然》上发表重要研究成果，他们发现原来肠菌代谢物会帮助因尼古丁而“厌食”的老烟枪们增加对营养的吸收，但是戒烟的时候这就会让机体吸收过多的营养从而变胖[1]。
原来吸烟还能提升食物的营养利用率，这难不成还是种低碳环保行为……
论文首页截图
吸烟有害健康，绝大多数有吸烟习惯的人都希望能成功戒烟，然而在戒烟过程中会伴随着体重增加（smoking-cessation-induced weight gain，SCWG）。
据报道，在戒烟过程中，平均每6-12个月体重增加4.5kg，有13%的人一年增加至少10kg，即使限制热量摄入，戒烟引起的体重增长问题依然存在，这一现象使戒烟变得更加困难[2]。
已有研究表明，吸烟和戒烟均可以引起肠道菌群改变[3-5]，那么戒烟后体重增加是否与肠道菌群也存在着因果联系呢？
戒烟后体质指数变化[2]
为了回答这一问题，Eran Elinav团队设计并开展了以下实验工作。
首先研究者们利用自动卷烟机使小鼠被动接受吸烟，构建吸烟小鼠模型，观察戒烟对小鼠体重的影响。研究发现，相对于持续吸烟的小鼠（continuous SMK组），吸烟暴露3周后戒烟的小鼠（SMK组）体重随时间增长显著，并达到没有吸烟组（non-SMK组）的体重增长水平。这一研究结果与既往临床研究发现戒烟后体重增加具有一致性[6]。
戒烟后体重随时间的变化
由于肠道菌群与吸烟和戒烟都密切相关，研究者们也分析了吸烟和戒烟后肠道菌群的改变情况。
研究发现吸烟暴露3周可以导致肠道菌群组成结构改变。宏基因功能预测发现有4个KEGG通路存在显著差别：细胞色素bc1复合体呼吸单位（M00151）；脂肪酸的生物合成（M00083）；辅酶A的生物合成（M00086）；胆碱-甜菜碱的生物合成（M00555）。值得注意的是，戒烟后小鼠的肠道菌群并不会完全恢复到吸烟前的水平。
接下来为了确定肠道菌群在戒烟后体重增长过程中的作用，研究者对小鼠进行了广谱抗生素干预，并分别在高脂饮食（HFD）和正常饮食(NC)条件下观察吸烟暴露和戒烟后小鼠的体重变化情况。
研究发现不管在哪种饮食条件下，广谱抗生素预处理均可导致戒烟后小鼠的体重增长率下降，这种作用持续到戒烟后119天，磁共振脂质成分分析也说明抗生素预处理后小鼠的体重增长现象变得不明显。
研究者们还对不同尼古丁浓度暴露下的小鼠体重变化进行了分析，得到的结果具有一致性，即无论在哪一种尼古丁浓度暴露下，戒烟后体重增长现象在广谱抗生素干预后均消失。
在能量吸收方面，相对于没有吸烟暴露的小鼠而言，戒烟小鼠会更高，这与体重的变化存在正相关，而抗生素预处理后小鼠的能量吸收减少，与体重变化的关联性也消失。这说明肠道菌群参与了戒烟后能量的吸收和体重的增长。
抗生素预处理对戒烟后体重变化的影响
为进一步鉴定肠道菌群与戒烟后体重增加的因果联系，研究者们分别将吸烟暴露期（第7天和第18天）和戒烟期（第24天）小鼠的粪菌移植给无菌小鼠（受体小鼠没有吸烟暴露），在不同饮食条件下观察受体小鼠的体重和肠道菌群变化情况。
移植吸烟暴露7天的小鼠粪菌不会导致受体小鼠的体重发生明显的变化，但移植吸烟暴露18天和戒烟期的粪菌可以引起受体小鼠的肠道菌群紊乱和体重增长现象。
而且，移植戒烟期的粪菌可以增加受体小鼠的能量吸收，而移植吸烟期的粪菌对于受体的能量吸收影响不明显。这说明肠道菌群紊乱促进体重增加，特别是在戒烟期，这种促进作用更明显。
粪菌移植证实肠道菌群在SCWG中的作用
接着研究者们分别在吸烟暴露期和戒烟期对小鼠的大便和血浆进行了代谢组学分析，并筛选出7个与戒烟后体重增加相关的代谢产物，分别为N-甲酰基邻安苯甲酸、葫芦八碱、二甲基甘氨酸（DMG）、N-乙酰甘氨酸（ACG）、十六碳二烯酸甲酯（16:2n6）、1-棕榈酰-2-γ亚油酰-GPC（16:0/18:3n6）及己酰甘氨酸。
其中DMG是甘氨酸的衍生物，主要由饮食中的胆碱在肠道菌群的作用下经过一系列酶促反应生成，在吸烟暴露后浓度增加，这与上诉宏基因功能预测结果具有一致性，即胆碱-甜菜碱的生物合成通路及关键酶在吸烟暴露后上调。补充胆碱后，小鼠血浆和大便中甜菜碱和DMG浓度会增加，这一现象在抗生素处理后消失。这说明吸烟相关的DMG水平增加与肠道菌群产生的前体相关。
研究者们也分析了肠道菌群代谢产物对戒烟后体重增加的直接影响。研究发现补充DMG可以增加小鼠的体重，这种变化在抗生素处理的情况下消失。而给小鼠喂养缺乏胆碱的饮食也不会出现戒烟引起的体重增加。
血浆DMG水平在不同组别的浓度变化
另一个与戒烟后体重增加的代谢产物是ACG，也是甘氨酸的衍生物，在吸烟暴露期和戒烟期小鼠的血浆中均较低，而在抗生素耗竭肠道菌群后ACG水平会回升到非吸烟暴露水平。为进一步检测ACG对小鼠体重的直接影响，在小鼠的饮食中添加ACG，发现ACG补充可以缓解小鼠因戒烟引起的体重增加。以上说明肠道菌群代谢产物对戒烟后体重增加具有直接促进作用。
为研究DMG和ACG介导戒烟后体重增加的具体机制，研究者们还对DMG和ACG补充后的小鼠附睾脂肪组织中免疫细胞进行了单细胞转录组测序分析。
在DMG补充的情况下，小鼠脂肪组织中Ly6C+单核细胞含量升高（已有报道提示此类细胞促进肥胖相关炎症反应）。而在ACG补充的情况下，Trem2+巨噬细胞含量下降（既往报道与肥胖和体重增加有关）。与肥胖相关的通路，如免疫反应、溶酶体功能、细胞外基质、死亡细胞的清除、血管生成等在DMG和ACG存在着相反的富集情况。以上说明肠道菌群代谢产物介导体重增长，与多种富集通路的调控有关。
图注
最后，研究者们还纳入了性别年龄匹配的96名志愿者（吸烟组34名，不吸烟组62名）进行了横断面研究，发现两组人群的肠道菌群组成存在差异，依赖于肠道菌群的组成构建二元分类器可以有效的区分吸烟和不吸烟的人群，而血浆中肠道菌群代谢产物DMG及其前体胆碱、甜菜碱浓度在吸烟组增加，这与动物实验中的研究结果一致，进一步验证了肠道菌群及其代谢产物在戒烟后体重增长之间的关系。
吸烟人群与不吸烟人群的肠道菌群和代谢产物差异
总的来说，本研究发现吸烟伴随肠道菌群紊乱和相关代谢产物的改变——DMG水平增加而ACG水平下降，促进吸烟过程中的能量吸收，从而抵消“厌食”行为对体重的影响；在戒烟过程中，厌食行为可减轻，但这些肠道菌群和相关代谢产物并不能恢复至正常水平，这种反馈信号最终导致戒烟后体重的增加，或可通过干预肠道菌群提高戒烟成功率。
不过话又说回来，就算戒烟过程中有各种艰难险阻，广大烟民们都应科学合理地把烟成功戒掉。借用前段时间网上流行的话来讲，如今表情包都戒烟了，你还有什么理由不戒烟呢？
参考文献：
[1]. Fluhr L, Mor U, Kolodziejczyk AA, et al. Gut microbiota modulates weight gain in mice after discontinued smoke exposure [published online ahead of print, 2021 Dec 8]. Nature. 2021;10.1038/s41586-021-04194-8. doi:10.1038/s41586-021-04194-8
[2]. Harris KK, Zopey M, Friedman TC. Metabolic effects of smoking cessation [published correction appears in Nat Rev Endocrinol. 2016 Nov;12 (11):684]. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(5):299-308. doi:10.1038/nrendo.2016.32
[3]. Hankey C, Leslie W. Obesity: is weight gain after smoking cessation an important concern? Nat Rev Endocrinol. 2012;8(11):630-632. doi:10.1038/nrendo.2012.175
[4]. Biedermann L, Brülisauer K, Zeitz J, et al. Smoking cessation alters intestinal microbiota: insights from quantitative investigations on human fecal samples using FISH. Inflamm Bowel Dis. 2014;20(9):1496-1501. doi:10.1097/MIB.0000000000000129
[5]. Lee SH, Yun Y, Kim SJ, et al. Association between Cigarette Smoking Status and Composition of Gut Microbiota: Population-Based Cross-Sectional Study. J Clin Med. 2018;7(9):282. Published 2018 Sep 14. doi:10.3390/jcm7090282
[6]. Bush T, Lovejoy JC, Deprey M, Carpenter KM. The effect of tobacco cessation on weight gain, obesity, and diabetes risk. Obesity (Silver Spring). 2016;24(9):1834-1841. doi:10.1002/oby.21582
